Hydromorfon

Från Drugwiki - Information om droger, steroider och medicin

Hydromorfon, C₁₇H₁₉NO₃, är ett morfinderivat. Preparatet är narkotikaklassat. Varunamn i Sverige är Dilaudid-atropin samt Opidol. Hydromorfon finns även som apotekstillverkad beredning.

Opidol kapslar innehåller hydromorfonhydroklorid. Hydromorfon är en opioidagonist som i ekvianalgetiska doser har farmakologi och toxikologi som är jämförbar med morfinets. I Sverige har substansen funnits registrerad sedan 1930 och används idag huvudsakligen i kombination med atropin för parenteralt bruk. Dokumentationen avseende hydromorfonets analgetiska effekt baseras främst på tidiga studier med parenterala beredningar.

Hydromorfonets analgetiska effekt, typ och frekvens av biverkningar har i randomiserade studier på cancerpatienter där ekvianalgetiska doser använts, ej vistat sig signifikant skild från oralt morfin. Hydromorfon har på grund av uttalad första passagemetabolism låg biologisk tillgänglighet, vilket medför att de orala doserna för ekvianalgetisk effekt blir cirka fem gånger högre än de parenterala. Här föreligger emellertid stora interindividuella skillnader, vilket måste beaktas vid övergång mellan olika administreringsformer eller vid behov av övergång till annan opioid. Långtidsstudier saknas. Erfarenheterna av behandling av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion är begränsade. Läkemedelsverkets värdering

Opidol är en ren opioidagonist som inte har några direkta fördelar framför oralt morfin. Medlet kan dock vara ett alternativ till oralt morfin där morfinbiverkningar kvarstår trots individanpassad dos, eftersom det ej kan uteslutas att det hos enstaka individer kan föreligga skillnader i biverkningar för de två preparaten. Det föreligger dock risker för allvarliga biverkningar alternativt underbehandling vid övergång mellan olika opioidpreparat, eftersom det kan vara svårt att finna rätt dos till följd av stora interindividuella skillnader i kinetik och effekt för de olika preparaten.

Den aktiva beståndsdelen är hydromorfon som är ett semisyntetiskt derivat av morfin. I preparatet föreligger hydromorfon som hydrokloridsalt. Substansen är lättlöslig i vatten och har låg löslighet i etanol.

Dosering

Individuell dostitrering på grund av stora skillnader mellan patienterna i kinetik, smärtintensitet, smärtgenes, eventuell tolerans och ålder samt tidigare behandling.

Liksom vid behandling med oralt morfin bör dosen vid behandlingens början titreras fram med den kortverkande beredningsformen, med övergång till depotkapslarna när effektiv total dygnsdos titrerats fram (se även produktresumén).

Det relativa orala/parenterala ekvipotensratiot för hydromorfon har utifrån resultat av singeldosstudier på cancerpatienter (n=96) bedömts vara i storleksordningen 0,2 (95% CI 0,07-0,36) (1) och de ekvianalgetiska doserna av hydromorfon och morfin har vid parenteral administrering rapporterats förhålla sig som 1 till 7,9 (95% CI 5,2-11,8) (2). Utifrån dessa studier har man sedan skattat att de ekvianalgetiska doserna av orala beredningar av hydromorfon och morfin skulle förhålla sig som 1 till 7,5, men data från olika studier talar för att förhållandet kan variera mellan 1 till 2 och 1 till 12. Här föreligger således stora interindividuella skillnader, vilket måste beaktas vid dostitrering och vid övergång mellan olika beredningsformer. Detta är särskilt viktigt, eftersom det terapeutiska intervallet för morfin och hydromorfon är snävt, med risk för allvarliga biverkningar vid felaktigt dosval. Klinik

Dokumentationen om hydromorfonets effekter baseras främst på tidiga singeldosstudier. Det finns endast ett fåtal kliniska studier på oralt hydromorfon som utförts på relevanta patientgrupper. Långtidsstudier som belyser behov av dostitreringar och tilläggsdoser saknas.

Hydromorfon i depotberedning (CR) 4 mg har jämförts med oralt morfin i slow release-beredning (30 mg) i en randomiserad dubbelblind crossover-multicenterstudie (3). Endast patienter med kronisk smärta och cancersjukdom som behandlades med oralt morfin i slow release-beredning i dygnsdoser över 60 mg inkluderades i studien. Efter en initial run in-period under tre dygn randomiserades patienterna till hydromorfon eller morfin doserat var tolfte timma. Dosvalet, dvs 4 mg hydromorfon respektive 30 mg morfin, baserades på en skattning av ett ekvianalgetiskt potensförhållande mellan hydromorfon och morfin per os på 7,5 till 1. Av 100 patienter fullföljde 89 studien. Det förelåg inga signifikanta skillnader i smärta skattad med visuell analogskala (VAS) eller antal tillfällen av behov av tilläggsbehandling eller biverkningar. Preferenser för behandlingsalternativen rapporterades endast från nio centra. Av 43 patienter föredrog 30,2% morfin, 11,6% hydromorfon och 41,9% angav ingen preferens. Bortfallet var 16,3%.

Hydromorfon i controlled release (CR)-beredning doserat var tolfte timma har jämförts med immediate release-beredning av hydromorfon (IR) doserat var fjärde timma i en randomiserad dubbelblind crossover-studie på cancerpatienter (n=56) (4). Smärtintensitet, illamående och sedering enligt VAS samt behov av tilläggsmedicinering registrerades. Efter initial stabilisering med hydromorfon IR randomiserades patienterna till sjudagarsbehandling med de båda behandlingsalternativen.

Den totala dygnsdosen hos de 45 patienter som fullföljde studien var i medeltal 76 mg (6-768 mg). Medeldosen av hydromorfon (CR) var 38,0 mg (3-384 mg) var tolfte timma och för hydromorfon (IR) 12,7 mg (1-128 mg) var fjärde timma. Smärta enligt VAS, behov av tilläggsmedicinering eller frekvensen av illamående eller sedering var ej signifikant skilt för de två grupperna. Hydromorfon (CR) föredrogs av 35% och hydromorfon (IR) av 19% av patienterna.

I en dubbelblind dubbel-dummy crossover-studie (5-10 dygn) randomiserades 87 cancerpatienter som behandlades med oralt morfin till hydromorfon eller morfin (dosförhållande 1:7,5). Femtiofem patienter fullföljde studien (5). Signifikant fler patienter (n=16) avbröt behandlingen i hydromorfongruppen jämfört med dem som erhöll morfin (n=2). Merparten avbröt under de första 1-2 dygnen efter behandlingsstart. Förekomst av diarréer rapporterades hos signifikant fler patienter som behandlades med hydromorfon (10%) jämfört med morfin där man inte hade något fall. Resultatet av studien visar att det föreligger stora interindividuella skillnader i effekt av behandlingen när samma dosomvandlingstal mellan hydromorfon och morfin används på samtliga patienter. Behovet av individanpassad dostitrering vid konvertering från morfin till hydromorfon och vice versa framgår klart.

Biverkningar

I ekvianalgetiska doser överensstämmer hydromorfonets biverkningar med övriga opioiders. Risk för beroende och toleransutveckling föreligger.

Från säkerhetssynpunkt är det framför allt frågan om risker i samband med byte till eller från något annat narkotiskt analgetikum eller övergång mellan parenterala och orala administreringsformer som måste beaktas. Här föreligger sannolikt stora interindividuella skillnader både på effekt- och kinetiksidan.

Klåda, illamående/kräkningar, konfusion, dyspné, urinretention och hjärtstillestånd var de vanligaste biverkningarna som registrerades i USA under perioden 1988-1994 (167 rapporter 2 794 000 recept).

Dokumentationen vad avser högsta tolererbara dos saknas liksom erfarenheter av långvarig behandling. Farmakokinetik

Hydromorfonets kinetik uppvisar stora interindividuella variationer (6). Kinetiken har studerats på försökspersoner och cancerpatienter. Den orala biotillgängligheten varierar i olika patientmaterial mellan 17 och 62%. Eliminationen sker främst genom metabolism i levern. Cirka 50% av dosen har identifierats i urinen inom 24 timmar efter administrering, varav merparten som metaboliter. Mindre än 6% utsöndras oförändrat i urinen. Halveringstiden i plasma är 2,5-4 timmar.

Metabolismen sker till största delen genom glukuronidering till hydromorfon-3-glukuronid. En mindre del hydroxyleras till dihydroisomorfon och dihydromorfon. Kinetiken för de enskilda metaboliterna är ofullständigt utredd. Djurexperimentella data talar för att de hydroxylerade metaboliterna är farmakologiskt aktiva. Steady state-koncentrationen av glukuroniden i plasma är cirka 20 gånger högre än moderföreningen, medan nivåerna av de hydroxylerade metaboliterna är låga. Patienter med nedsatt njurfunktion har höga nivåer av både moderförening och glukuroniderad metabolit (7). Betydelsen av höga nivåer av glukuroniden har ej undersökts. Nyligen publicerade djurexperimentella data (8) utesluter dock ej att hydromorfon-3-glukuronid skulle ha egen farmakologisk effekt likartad den som rapporterats för morfin-3-glukuronid. Symtom som relaterats till höga metabolitnivåer har även rapporterats på patienter med nedsatt njurfunktion (9, 10).

Kinetiken har ej studerats på patienter med nedsatt leverfunktion. Interaktionsstudier har ej utförts. Det är ej klarlagt vilka enzymer som är involverade i metabolismen.

Litteratur

1. Beaver WT et al. Comparisons of the analgesic effects of oral and intramuscular oxymorphone and of intramuscular oxymorphone and morphine in patients with cancer. J Clin Pharmacol 1977;17:86-98. 2. Houde RW. Clinical analgesic studies of hydromorphone. Adv Pain Res Ther 1986;8:129-35. 3. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation. 4. Reidenberg MM et al. Hydromorphone levels and pain control in patients with severe chronic pain Clin Pharmacol Ther 1988;44:376-82. 5. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation. 6. Wright AW et al. Hydromorphone-3-glucuronide: biochemical synthesis and preliminary pharmacological evaluation. Life Sci 1998;63:401-11. 7. MacDonald N et al. Opioid hyperexcitability: the application of alternate opioid therapy. Pain 1993;53:353-5. 8. Babul N et al. Hydromorphone and metabolite pharmacokinetics in children. J Pain Symptom Manage 1995;10:335-7.